Новый путь лечения рака легких

Новый путь лечения рака легких
                Мелкоклеточный рак легкого (красный) метастазирует в печень на генетически модифицированной мышиной модели. Кредит: Лин Ли

Онкологические биологи MIT определили новую терапевтическую мишень для мелкоклеточного рака легкого, особенно агрессивной формы рака легкого с ограниченными возможностями лечения.
                                                                                       

Рак легких является основной причиной смертности от рака в Соединенных Штатах и ​​во всем мире с пятилетней выживаемостью менее 20 процентов. Но из двух основных подтипов рака легких, мелкоклеточный и немелкоклеточный, мелкоклеточный более агрессивен и имеет гораздо худший прогноз. Мелкоклеточные опухоли рака легких быстро растут и рано метастазируют, что приводит к пятилетней выживаемости около 6 процентов.

«К сожалению, мы не видели такого же нового вида лечения мелкоклеточного рака легкого, как у нас при других опухолях легких», — говорит Тайлер Джекс, директор Института интегральных исследований рака им. Коха в Массачусетском технологическом институте. «На самом деле, сегодня пациенты лечатся примерно так же, как 40 или 50 лет назад, поэтому очевидно, что существует большая потребность в разработке новых методов лечения».

Исследование, опубликованное в выпуске Science Translational Medicine от 6 ноября, показало, что мелкоклеточные раковые клетки легкого особенно зависят от пути биосинтеза пиримидина и что ингибитор фермента, называемый брекинаром, эффективен против этой болезни. в клеточных линиях и моделях мыши.

Джекс является старшим автором этого исследования. Среди других исследователей Массачусетского технологического института — доцент кафедры биологии и Института Коха Мэтью Вандер Хайден, со-ведущие авторы постдоковых исследований Линн Ли и аспирант Шэн Ронг Нг.

Блок-схема для репликации ячеек

Исследователи из лаборатории Джекса использовали CRISPR для скрининга линий клеток мелкоклеточного рака легкого на наличие генов, на которые уже нацелены лекарства или которые могут быть пригодны для употребления наркотиков, чтобы найти терапевтические мишени, которые можно было бы тестировать быстрее и легче в клиническая обстановка.

Группа обнаружила, что мелкоклеточные опухоли рака легких особенно чувствительны к потере гена, кодирующего дигидрооротатдегидрогеназу (DHODH), ключевой фермент в пути биосинтеза пиримидина de novo. Обнаружив, что чувствительность включает метаболический путь, исследователи обратились за помощью к лаборатории Вандера Хайдена, экспертов по нормальному метаболизму и метаболизму раковых клеток, которые уже проводили исследования роли метаболизма пиримидина и ингибиторов DHODH в других раковых заболеваниях.

Пиримидин является одним из основных строительных блоков ДНК и РНК. В отличие от здоровых клеток, раковые клетки постоянно делятся и должны синтезировать новую ДНК и РНК, чтобы поддерживать производство новых клеток. Исследователи обнаружили, что мелкоклеточные клетки рака легких обладают неожиданной уязвимостью: несмотря на их зависимость от доступности пиримидина, этот путь синтеза гораздо менее активен в мелкоклеточных раковых клетках легких, чем в других типах раковых клеток, исследованных в исследовании. Посредством ингибирования DHODH они обнаружили, что мелкоклеточные клетки рака легких не способны продуцировать достаточно пиримидина, чтобы удовлетворить спрос.

Когда исследователи лечили генно-инженерную модель мышиных опухолей мелкоклеточного рака легких с помощью бреквинара DHODH, прогрессирование опухоли замедлялось, и мыши выживали дольше, чем необработанные мыши. Аналогичные результаты наблюдались для мелкоклеточного рака легких в печени, частого места метастазирования у пациентов.

В дополнение к исследованиям на мышах, исследователи проверили четыре модели опухолей мелкоклеточного рака легкого, полученных от пациентов, и обнаружили, что бреквинар хорошо работал для двух из этих моделей, одна из которых не отвечает стандартному режиму платина-этопозид для этого болезнь.

«Эти результаты заслуживают внимания, потому что варианты лечения второй линии очень ограничены для пациентов, у которых рак больше не реагирует на первоначальное лечение, и мы считаем, что это может потенциально представлять новый вариант для этих пациентов», — говорит Нг.

Более короткий путь в клинику

Брекинар уже был одобрен для применения у пациентов в качестве иммунодепрессанта, и были проведены некоторые доклинические исследования, показывающие, что брекинар и другие ингибиторы DHODH могут быть эффективны при других типах рака.

«Мы взволнованы, потому что наши результаты могут предоставить новый способ помочь маленьким пациентам с раком легких в будущем», — говорит Ли. «Хотя нам еще предстоит проделать большую работу, прежде чем брекинар можно будет проверить в клинике в качестве средства для лечения мелкоклеточного рака легкого, мы надеемся, что это может произойти быстрее, если мы начнем с известного препарата быть безопасным для людей. «

Следующие шаги для исследователей включают оптимизацию терапевтической эффективности ингибиторов DHODH и комбинирование их с другими доступными в настоящее время вариантами лечения мелкоклеточного рака легкого, такими как химиотерапия и иммунотерапия. Чтобы помочь клиницистам адаптировать методы лечения для отдельных пациентов, исследователи также будут работать над выявлением биомаркеров опухолей, чувствительных к этой терапии, и изучать механизмы резистентности в опухолях, которые не поддаются лечению.

Исследование финансировалось, в частности, Центром точной онкологической медицины MIT и Центром молекулярной онкологии Людвига в MIT./p>

Leave A Reply

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *